Comunicación de Riesgo

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha emitido su alerta No. 06/2023 referida al lote SF001A02 de jarabe COLD OUT (paracetamol y maleato de clorfenamina) de calidad subestándar (contaminado con dietilenglicol y etilenglicol) detectado en la República del Irak, que una tercera parte notificó a la OMS el 10 de julio de 2023. 

Los jarabes que contienen paracetamol y clorfenamina se utilizan para tratar y aliviar los síntomas del resfriado común y los procesos alérgicos.

El consumo de dietilenglicol o de etilenglicol es tóxico para el ser humano y puede causar la muerte. El lote de calidad subestándar objeto de la presente alerta no es seguro y su administración, sobre todo a los niños, puede causar lesiones graves y la muerte. Los efectos tóxicos pueden ir desde dolores abdominales, vómitos, diarrea, incapacidad para orinar, cefalea y alteración del estado mental hasta lesiones renales agudas potencialmente mortales. 

En un análisis realizado en un laboratorio de una muestra del jarabe COLD OUT tomada en Irak se detectó contaminación por dietilenglicol (0,25 %) y etilenglicol (2,1 %) en cantidades inaceptables. Los porcentajes máximos aceptables de ambas sustancias por motivos de seguridad son del 0,10 %.

En el envase del lote afectado se indica que el fabricante es FOURRTS (INDIA) LABORATORIES PVT. LTD y que el producto se fabrica para la empresa DABILIFE PHARMA PVT. LTD. (INDIA). Por el momento, ni el fabricante declarado ni el distribuidor han ofrecido garantía alguna a la OMS de la calidad y la inocuidad del producto. 

La OMS ha publicado anteriormente otras cinco alertas relativas a productos médicos en formulación líquida contaminados, con las referencias n. º 6/2022, n. º 7/2022, n. º 1/2023, nº 4/2023 y n. º 5/2023. 

Es posible que el producto objeto de la presente alerta tenga licencia de comercialización en otros países o regiones, o que se haya distribuido en otros países a través de mercados no oficiales. 

  Teniendo en cuenta que viajeros internacionales pueden adquirir el producto, el CECMED recomienda:

• A la población no adquirir ni utilizar el lote señalado del producto COLD OUT, el cual tiene cantidades no aceptables de dietilenglicol y etilenglicol, los cuales resultan dañinos al organismo.  
• A los profesionales de la salud: en caso de identificar este producto o detectar sospechas de reacciones adversas asociada a su uso, notificar al correo: vigilancia@cecmed.cu o a los teléfonos 72164372, 72164352, 72164136.

La Habana, Cuba,  16 de agosto de 2023

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha emitido su Alerta No. 5/2023, referida al lote E22053, de jarabe NATURCOLD, de calidad subestándar (contaminado con dietilenglicol). Este producto fue identificado en Camerún y notificado por primera vez a la OMS el 13 de marzo de 2023. 

El comercializador declarado del producto afectado figura en el empaque del producto como FRAKEN INTERNATIONAL (Inglaterra). La Autoridad Reguladora Nacional del Reino Unido, la MHRA, ha confirmado que no existe tal fabricante en este pais. Todavía se están realizando investigaciones para determinar el origen del producto. Por lo tanto, el fabricante mencionado no ha proporcionado garantías a la OMS sobre la seguridad y calidad de estos productos. 

Las muestras del jarabe NATURCOLD de Camerún se pusieron a disposición de la OMS el 27 de junio de 2023 y se analizaron en un laboratorio precalificado y contratado por la OMS. El análisis encontró que el producto contenía cantidades inaceptables de dietilenglicol como contaminante. Se detectó hasta un 28,6 % del contaminante y el límite aceptable es de 0,10 %.

El dietilenglicol y el etilenglicol son tóxicos para los humanos cuando se consumen y pueden resultar fatales. El producto contaminado al que se hace referencia en esta alerta no es seguro y su uso, especialmente en niños, puede provocar lesiones graves o la muerte. Los efectos tóxicos pueden incluir dolor abdominal, vómitos, diarrea, incapacidad para orinar, dolor de cabeza, estado mental alterado y lesión renal aguda que puede conducir a la muerte.

Durante el 2023 se han registrado tres incidentes en los que se identificó jarabes contaminados, con dietilenglicol y el etilenglicol, en los países: Uzbekistán y Camboya (Enero , alerta N°1/2023); Islas Marshall y Micronesia (Abril, alerta N°4/2023), Camerún (Julio, alerta N°5/2023). La OMS ha realizado un llamado urgente para prevenir, detectar y responder a incidentes de  productos médicos falsificados y de calidad subestándar

 Teniendo en cuenta que viajeros internacionales pueden adquirir el producto, el CECMED recomienda:

• A la población no adquirir el lote señalado del producto NATURCOLD el cual tiene cantidades no aceptables de dietilenglicol y  resulta dañino al organismo. 
• A los profesionales de la salud: en caso de identificar este producto o detectar sospechas de reacciones adversas asociada a su uso, notificar al correo: vigilancia@cecmed.cu o a los teléfonos 72164372, 72164352, 72164136.

La Habana, Cuba, 16  de agosto de 2023

El valproato es un fármaco antiepiléptico utilizado para el tratamiento de la epilepsia parcial (convulsiones simples o complejas) o la epilepsia generalizada primaria: convulsiva (clónica, tónica, tónico-clónica, mioclónica) y no convulsiva o crisis de ausencias; convulsiones generalizadas secundarias; tratamiento de convulsiones mixtas y generalizadas idiopáticas y/o epilepsia generalizada sintomática (West y Lennox-Gastaut) y para el tratamiento de los episodios maníacos en el trastorno bipolar, cuando el litio está contraindicado o no se tolera. [1]

Desde hace 3 décadas se reconoce al ácido valproico como un antiepiléptico teratogénico, con un alto potencial de riesgo para la aparición de malformaciones congénitas anatómicas mayores, que afectan varios sistemas del organismo (defectos del tubo neural, dimorfismos faciales, defectos cardiacos, defectos musculoesquelético, genitourinarios). Se refiere que cerca del 11 % de los niños de madres expuestas a valproato, en monoterapia, durante el embarazo, presentaron alguna de estas malformaciones, en comparación con el 2-3 % de la población general. [2] Sin embargo, en los últimos años se le ha dado relevancia a la capacidad de este medicamento para provocar trastornos en el neurodesarrollo por la exposición en el útero.

En junio de 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés), alertaba sobre el riesgo que tenían los niños expuestos prenatalmente al ácido valproico de sufrir, además de las malformaciones congénitas anatómicas conocidas, bajos rendimientos en los test cognitivos comparados con niños expuestos a otros fármacos anticonvulsivantes. Indicaba además, realizar una evaluación de los beneficios y riesgos antes de usarlo en mujeres en edad fértil, recomendando utilizar otros fármacos, a no ser que fuera esencial para el paciente (riesgo de lesión o muerte). En el caso de utilizarlo, aconsejaba emplear medidas contraceptivas efectivas.[3] 

El 5 de mayo de 2013, la FDA a través de un comunicado sobre la seguridad de los medicamentos informó a los profesionales de la salud y a las mujeres, que este medicamento anticonvulsivo y productos relacionados, (ácido valproico, divalproex sódico), estaban contraindicados para las mujeres embarazadas y estas no los deberían tomar para prevenir migrañas.[4]^.La información estaba basada en un estudio realizado, donde se demostró que estos productos podían causar disminución del coeficiente intelectual (CI) en niños, cuyas madres lo tomaron durante el embarazo.[5] También se añadieron advertencias más concretas contra su uso durante el embarazo en la información impresa del medicamento y se realizó un cambio en la categoría de uso de valproato para prevenir migrañas durante el embarazo, de la categoría "D" (el beneficio potencial del medicamento en embarazadas puede ser aceptable a pesar de riesgos potenciales) para "X" (el riesgo de uso en embarazadas claramente es mayor que cualquier posible beneficio del medicamento). ³

En octubre de 2014, el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo (PRAC) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA/612389/2014) recomendaba restringir el uso de ácido valproico para el tratamiento de la epilepsia o el trastorno bipolar en mujeres embarazadas o con capacidad de gestación, debido al riesgo de desarrollar malformaciones anatómicas congénitas y trastornos del neurodesarrollo, que pueden presentar los niños expuestos de forma continuada a este medicamento durante el embarazo. [6]

En ese año se llevó a cabo una revisión del balance beneficio-riesgo de los medicamentos que contienen ácido valproico, motivada por los resultados de estudios publicados que mostraban el riesgo de trastornos en el neurodesarrollo a largo plazo en niños nacidos de mujeres tratadas con este producto, así como por su conocido riesgo de malformaciones congénitas. 

Tras esta revisión, se restringió su uso y se establecieron recomendaciones para niñas, adolescentes y mujeres con capacidad de gestación[7]. Además se elaboraron materiales informativos para profesionales sanitarios y pacientes con objeto de difundir esta información de seguridad. Adicionalmente, se requirieron estudios en los que se analizaron la utilización de estos medicamentos en la práctica clínica con objeto de valorar si estas medidas eran efectivas para minimizar los riesgos. Los resultados de estos estudios indican que las medidas adoptadas no fueron suficientes, concluyéndose que es necesario intensificar las restricciones de uso establecidas e introducir nuevas medidas para mejorar la información y el asesoramiento de las mujeres.

En la actualidad son varios los estudios que han demostrado que entre el 30 y el 40 % de los niños con exposición prenatal, durante los trimestres segundo y tercero del embarazo, al ácido valproico en monoterapia ocasiona teratogénesis cognitiva y comportamental, así como un mayor riesgo de presentación de trastornos del neurodesarrollo, fundamentalmente trastorno por déficit de atención e hiperactividad. (TDAH) y trastornos del espectro autista (TEA).[8] [9][10][11][12][13][14][15] Se reconoce que este riesgo es mayor que con la politerapia con otros antipsicóticos y estabilizadores distintos del ácido valproico. [16]

Los estudios realizados con niños en edad preescolar expuestos a valproato en monoterapia durante su gestación muestran que pueden experimentar retrasos en las etapas iniciales de desarrollo, puede presentar problemas con en el inicio de ciertas actividades psicomotoras como hablar y caminar. 

Además de capacidades intelectuales disminuidas, problemas de memoria y aptitudes lingüísticas deficientes (habla y comprensión).[17][18][19][20] El coeficiente intelectual (CI) medido en niños en edad escolar (6 años de edad) con antecedentes de exposición en el útero fue un promedio de 7-10 puntos menor que el de niños expuestos a otros antiepilépticos. ¹³ No se puede descartar la influencia de otros factores, pero existe evidencia de que el riesgo de padecer deficiencias intelectuales en los niños expuestos es independiente del CI de la madre. 

En cuanto al mayor riesgo de padecer trastornos del espectro autista y autismo infantil, los datos de un estudio poblacional, indican que es aproximadamente 3 veces y aproximadamente 5 veces más, (respectivamente), que la población no expuesta del estudio¹¹. EL mayor riesgo de desarrollar TDAH es de aproximadamente 1,5 veces más en comparación con la población no expuesta según otro estudio poblacional. ^{11, [21]}

La Comisión de Seguridad de Medicamentos Humanos (CHM, por sus siglas en inglés), organismo asesor científico experto independiente del gobierno del Reino Unido, realizó una revisión de los datos de seguridad relacionados con este fármaco en el 2022. En esta se incluyó información relacionada con la prescripción, con sus efectos durante el embarazo, así como los riesgos potenciales de su uso en hombres en edad fértil (información en evaluación). Así mismo, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA por sus siglas en inglés), ha proporcionado información de los riesgos potenciales del uso del medicamento no solo en la población femenina sino también en el sexo masculino. La CHM recomienda una serie de acciones regulatorias para reforzar las medidas de seguridad sobre este medicamento, que incluyen programas preventivos para limitar su uso incluyendo pacientes del sexo masculino menores de 55 años.[22]

El CECMED, ha revisado la información de seguridad de esta especialidad farmacéutica, en la base de datos nacional de farmacovigilancia de Cuba, en la cual no aparecen registros con trastornos del neurodesarrollo relacionados al uso de valproato. No se encontraron reportes para los términos: déficit de atención, autismo, retardo psicomotor o del neurodesarrollo u otros similares, con el uso de este medicamento.

Teniendo en cuenta toda la información disponible, se recomienda que en las embarazadas, adolescentes y mujeres con capacidad de gestación (con embarazo planificado o no), no se debe utilizar el valproato de sodio, excepto cuando no exista otra alternativa terapéutica, además que deben incluirse en un plan de prevención de embarazos. El CECMED, dará seguimiento a la información relacionada con el valproato en hombres en edad fértil y la obligación de reflejar el cambio de categoría de uso en el embarazo de categoría “D” a categoría “X”, en la información de seguridad presentada por los titulares de autorizo de comercialización 

EL CECMED SOLICITA QUE ANTE LA DETECCIÓN DE ESTE TIPO DE EVENTOS ADVERSOS SE NOTIFIQUE AL CORREO: vigilancia@cecmed.cu o puede hacerlo en el siguiente enlace https://ram.cecmed.cu/

La Habana, Cuba.  15 de junio de 2023

El Ambroxol pertenece al grupo de los mucolíticos, actúa reduciendo la viscosidad de las secreciones mucosas, facilitando su expulsión; siendo indicado en procesos catarrales y gripales, para adultos y niños a partir de 2 años. En Cuba, este medicamento está aprobado en los procesos en los que se requiere aumentar la fluidez de las secreciones del tracto respiratorio: bronquitis, bronconeumonía, neumonía, laringitis, traqueítis, rinofaringitis, sinusitis, asma, fibrosis quística, bronquiectasias, atelectasias, afectación pulmonar por drogas empleadas en quimioterapia o tóxicos, en adultos y pacientes pediátricos mayores de 5 años.[1]^,[2],[3]

Sus efectos adversos conocidos y frecuentes son: diarrea, dispepsia, pirosis, nausea, vómito, sequedad bucal o salivación. Con menos frecuencia se ha encontrado erupción cutánea, sequedad de vías respiratorias, rinorrea, estreñimiento o disuria.³

El Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés), confirmó el riesgo ya conocido de reacciones alérgicas e identificó además un ligero riesgo de reacciones adversas cutáneas graves (RACG), un grupo de afecciones cutáneas que incluyen eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson; mediante evaluación de los datos disponibles sobre ambroxol. En consecuencia, se emiten recomendaciones, que sugieren incluir las RACG como efecto adverso en la información sobre el producto y que los pacientes deben interrumpir su tratamiento inmediatamente si aparecen síntomas relacionados con el evento adverso. Los informes sobre reacciones alérgicas graves y RACG a estos principios activos son considerados raros y se desconoce la frecuencia de los mismos.⁴

El 18 de noviembre de 2015, el Grupo de Coordinación de los Procedimientos de Reconocimiento Mutuo y Descentralizados – Medicamentos Humanos (CMDh1), aprobó por mayoría las recomendaciones para actualizar la información sobre el producto de los medicamentos que contienen ambroxol y bromhexina, puesto que ambroxol es un metabolito de bromhexina.[4]

En Cuba se comercializa como AMBROXOL Jarabe, AMBROXOL tableta, MUCOSOLVAN® 24 HRS, Cápsula de liberación prolongada y BUTEN®, Solución oral. El 9 de marzo del 2015, la Unidad de Información y Vigilancia de Medicamentos publicó en el Sitio WEB del CECMED una noticia sobre seguridad de los expectorantes ambroxol y bromhexina, en correspondencia con la actualización de la información sobre seguridad emitida por la EMA el 27 de febrero de 2015.

En los últimos cinco años se han recibido en la Base de Datos Nacional de Farmacovigilancia un total de 25 reportes de reacciones adversas al ambroxol (0,06 %). Según grupo de edad y sexo, las reacciones adversas predominaron en los adultos entre 19 y 78 años (19 notificaciones, 76 %) y en las mujeres (19 notificaciones, 76 %). Del total de reportes, ocho afectaron la piel (32 %). Los tipos de RAM más notificados fueron urticaria en un 50 %, seguido de los habones, prurito, rubor facial y erupción cutánea (12,5 % para cada tipo). 

Según intensidad e imputabilidad se reportaron en su mayoría reacciones adversas moderadas (16 reportes; 64 %) y probables (14 reportes; 56 %) respectivamante. 

Según frecuencia, aquellas consideradas de baja frecuencia, (ocasionales, raras y no descritas) predominaron sobre las frecuentes con 21 reportes (84 %).

Debido a la presencia de reacciones adversas cutáneas a nivel nacional, debe mantenerse el seguimiento y la vigilancia de estos riesgos. Se recuerda a los profesionales sanitarios sobre la posible ocurrencia de estos efectos adversos y la necesidad de su reporte.

EL CECMED SOLICITA QUE ANTE LA DETECCIÓN DE ESTE TIPO DE EVENTOS ADVERSOS SE NOTIFIQUE AL CORREO: vigilancia@cecmed.cu o puede hacerlo en el siguiente enlace https://ram.cecmed.cu/

La Habana, Cuba. 24 de Mayo de 2023

Recientemente, la Organización Mundial de la Salud (OMS), en su revista WHO Pharmaceuticals NEWSLETTER No. 1/2023[1] ha publicado una actualización de información de seguridad relacionada con la Piridoxina (vitamina B6), partiendo del refuerzo de los requisitos de etiquetado realizado por la Therapeutic Goods Administration (TGA) de Australia, a los productos que contienen dosis diarias de 10 mg Piridoxina para incluir una advertencia sobre neuropatía periférica. La vitamina B6 está presente en muchos suplementos multivitamínicos y minerales. La neuropatía periférica es una reacción adversa conocida de la vitamina B6, donde el retraso en el diagnóstico y la exposición continua pueden conducir a su progresión[2].

Anteriormente, los productos que contenían dosis diarias superiores a 50 mg debían llevar la advertencia. La dosis diaria máxima permitida de vitamina B6 en productos también se ha reducido de 200 mg a 100 mg para adultos, con límites de dosis diaria más bajos para niños según su edad.

Hasta el 5 de agosto de 2022, la TGA había recibido 32 informes de eventos adversos con información suficiente para establecer una posible asociación causal entre la neuropatía periférica y los productos que contienen vitamina B6. La TGA descubrió que la neuropatía periférica puede ocurrir en dosis inferiores a 50 mg y cuando las personas toman varios productos que contienen vitamina B6. El riesgo parece variar entre individuos, sin dosis mínima, duración de uso o factores de riesgo específicos del paciente identificados.

Los profesionales de la salud deben considerar la toxicidad de la vitamina B6 en pacientes que presenten síntomas de neuropatía periférica. Se recomienda una revisión de la ingesta de vitamina B6 del paciente prestando mucha atención a las fuentes potenciales, como las multivitaminas, los productos de magnesio y zinc, especialmente cuando se toman en combinación.

La revisión de la base de datos de Farmacovigilancia de Cuba, en el período 2010 - marzo 2023, no evidenció el reporte de neuropatía periférica como diagnóstico definitivo de eventos adversos ocurridos en la población cubana, sin embargo se reportan 13 reacciones de parestesia, tres calambres y dos adormecimiento de miembros inferiores.

Los Resúmenes de las Características del Producto de los medicamentos registrados ante el CECMED contienen información que aborda este riesgo asociado a la administración de la Piridoxina.

Se recuerda a los profesionales sanitarios sobre la posible ocurrencia de este evento adverso y la necesidad de su reporte.

EL CECMED SOLICITA QUE ANTE LA DETECCIÓN DEL EVENTO ADVERSO DESCRITO SE NOTIFIQUE AL CORREO: vigilancia@cecmed.cu O PUEDE HACERLO ADEMÁS AL SIGUIENTE ENLACE https://ram.cecmed.cu/

La Habana, Cuba, 12 de mayo de 2023

La talidomida es un derivado sintético del ácido glutámico, introducido por primera vez en Alemania en 1956 como un medicamento de venta sin receta. La aprobación fue como sedante seguro, incluso a pequeñas dosis, no adictivo y sin efectos secundarios, pero fue retirada del mercado por asociarse a graves malformaciones en recién nacidos. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés), ha aprobado su uso en el tratamiento del eritema nudoso leproso y también demostró eficacia en otros procesos dermatológicos refractarios tales como el prurigo actínico, la sarcoidosis cutánea, el eritema multiforme, la infiltración cutánea linfocitaria de Jessner-Kanof, el sarcoma de Kaposi, el liquen plano, el lupus eritematoso sistémico, el melanoma, el prurigo nodular y el pioderma gangrenoso. En mayo de 2006, fue aprobada para el tratamiento del mieloma múltiple.[1]

A finales de la década del 50, en Europa, Australia, Japón y varios países africanos, la talidomida provocó más de 10 000 casos de defectos congénitos en hijos de madres que la consumieron durante el embarazo. En 1962, es retirada del mercado por esta causa. Tres décadas después, se requiere su prescripción en el manejo de enfermedades de pronóstico desfavorable, teniendo en cuenta el balance beneficio riesgo para estos enfermos. A pesar de poseer las mismas propiedades farmacológicas y riesgos teratogénicos, la molécula talidomida tiene otras indicaciones, dosis, campos de aplicación y condiciones legales de uso. [2]

Este fármaco, con capacidad para atravesar la membrana placentaria, al actuar cuando los brazos y las piernas del embrión comienzan a formarse, dio lugar a diversas deformidades en las extremidades, la focomelia. Esta enfermedad consiste en la ausencia de la mayor parte de brazos o piernas y la presencia de manos o pies en formas de aletas que se extienden directamente desde los hombros o la pelvis. La deformidad de los bebés afectados casi siempre ocurría a ambos lados y, a menudo, tenían este patrón de desarrollo anómalo tanto en los brazos como en las piernas.[3]

El 2 de febrero de 2023, se comenzó a comercializar la talidomida en España, siendo su única indicación autorizada, en combinación con melfalán y prednisona, el tratamiento de primera línea en pacientes con mieloma múltiple no tratado, de edad igual o mayor de 65 años o no aptos para recibir quimioterapia a altas dosis y solo de uso hospitalario. Debido al riesgo de producir malformaciones congénitas graves, en la Unión Europea se han establecido una serie de requisitos para su prescripción y dispensación con un Plan de Prevención de Embarazos (PPE) y un Sistema de Acceso Controlado cuyo objetivo es evitar cualquier exposición a talidomida en mujeres embarazadas. Estos requisitos serán de aplicación para cualquier medicamento comercializado que contenga este principio activo.[4]

En Cuba, la talidomida está registrada desde el 13 de agosto del 2014. Es un agente antineoplásico e inmunomodulador, está indicada para el tratamiento agudo de manifestaciones cutáneas de moderadas a severas de Eritema Nudoso Leproso (ENL) y para el tratamiento del mieloma múltiple. En el Cuadro Básico de Medicamentos 2023 está clasificado como medicamento especial y en consulta a la base de datos del Sistema Cubano de Farmacovigilancia, en el periodo comprendido del 2018 hasta abril de 2023 no se han reportado reacciones adversas a este medicamento.  

Debido a la presencia de reacciones adversas a este medicamento en esta población especial, debe mantenerse el seguimiento, la vigilancia de estos riesgos y no utilizar este producto fuera de sus condiciones de autorización. Se alerta a los profesionales sanitarios sobre la posible ocurrencia de estos efectos adversos y la necesidad de su reporte.

EL CECMED SOLICITA QUE ANTE LA DETECCIÓN DE EVENTOS ADVERSOS SE NOTIFIQUE AL CORREO: vigilancia@cecmed.cu, puede hacerlo en el siguiente enlace https://ram.cecmed.cu/ 

o a los teléfonos 72164372, 72164352, 72164136       

La Habana, Cuba. 08 mayo 2023

La OMS alerta a los profesionales de la salud y a las autoridades reguladoras sobre el riesgo de reacciones anafilácticas en personas que han tomado productos que contienen folcodina al menos 12 meses antes de procedimientos quirúrgicos que implican la administración de anestesia general con agentes bloqueadores neuromusculares (NMBA).

La folcodina es un medicamento opioide y se usa en adultos y niños para tratar la tos no productiva (seca). Varias preparaciones están fácilmente disponibles y se usan comúnmente como tabletas y jarabes de venta libre en todo el mundo.

Algunas autoridades reguladoras, como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), han tomado la decisión de retirar los productos que contienen folcodina de sus mercados para minimizar este riesgo. El Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia de la EMA,  revisó toda la evidencia disponible, incluidos los datos de seguridad posteriores a la comercialización, información de terceros, como profesionales de la salud y los resultados finales de un estudio multicéntrico francés de casos y controles, que comparó la exposición a la folcodina dentro de un año antes de la anestesia entre pacientes con reacciones anafilácticas perioperatorias relacionadas con NMBA[1]. Los datos disponibles mostraron que el uso de folcodina en los 12 meses previos a la anestesia general con NMBA es un factor de riesgo para desarrollar una reacción anafiláctica (reacción alérgica repentina, grave y potencialmente mortal) a los NMBA.

En base a la falta de medidas efectivas para minimizar el riesgo, la falta de una población de pacientes identificada para quienes los beneficios de la folcodina superen sus riesgos y la gravedad del riesgo de seguridad, la Comisión Europea emitió una decisión legalmente vinculante aplicable en todos los países miembros de la Unión Europea a retirar los productos que contienen folcodina[2].

Hasta 29 de marzo de 2023, al menos otras tres autoridades reguladoras habían retirado de sus mercados los preparados de venta con receta y de venta libre que contenían folcodina: la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) de Australia, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido, y la Agencia Nacional de Regulación Farmacéutica (NPRA), Malasia[3]^,[4],[5]

La OMS emite esta alerta de seguridad en vista del amplio uso de productos que contienen folcodina a nivel mundial y la gravedad de las posibles reacciones anafilácticas. La información también fue cubierta anteriormente por la OMS en su Boletín de Productos Farmacéuticos[6]^,[7]. Además, la OMS ha recibido informes de seguridad de casos individuales (ICSR) de reacciones anafilácticas en VigiBase (base de datos mundial de ICSR de la OMS) de diferentes países después de la administración de folcodina y NMBA.

En Cuba, teniendo en cuenta que viajeros internacionales pueden adquirir el producto, el CECMED recomienda: 

A la población: 

• Verificar la composición de los jarabes para la tos antes de consumirlos y que entre sus ingredientes no se encuentre la folcodina.

• De poseer este tipo de medicamentos no consumirlos. 

• Adquirir los medicamentos de fuentes seguras. 

A los profesionales de la salud: 

• Comprobar si los pacientes programados para someterse a anestesia general con NMBA han usado folcodina en los últimos 12 meses y ser conscientes del riesgo de reacciones anafilácticas en estos pacientes.

• Aconsejar a los pacientes que dejen de tomar medicamentos que contengan folcodina y consideren alternativas apropiadas para tratar sus síntomas.

EL CECMED SOLICITA QUE ANTE LA DETECCIÓN DE MEDICAMENTOS QUE CONTENGAN ESTE PRINCIPÌO ACTIVO O A LA APARICIÓN DE EVENTOS ADVERSOS RELACIONADOS AL MISMO, SE NOTIFIQUE AL CORREO: vigilancia@cecmed.cu o a los teléfonos 72164372, 72164352, 72164136.     

La Habana, Cuba. 10 DE ABRIL DE 2023 

El diclofenaco es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) utilizado para el tratamiento sintomático del dolor agudo intenso asociado a: artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartrosis; síndromes dolorosos de la columna vertebral, dolor musculoesquelético, reumatismo no articular, ataques agudos de gota, dolor post-traumático y postoperatorio, cólico renal y cólico biliar. Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los componentes de la formulación, al ácido acetilsalicílico u otros AINEs; no se debe administrar en la lactancia; ni en el embarazo.[1]^,[2]

En los últimos cinco años, Autoridades Regulatorias de varios países han realizado varias publicaciones relacionando el uso del diclofenaco con la aparición de oligohidramnios (volumen anormalmente bajo de líquido amniótico)[3]^.En fecha del 15 de octubre del 2020 la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) emitió un comunicado advirtiendo que: el uso de AINEs a partir de las 20 semanas de embarazo, aproximadamente puede causar problemas renales poco comunes, pero graves, al bebé antes de su nacimiento. Esto puede provocar un descenso en los niveles del líquido amniótico y posibles complicaciones”[4]. Después de las evaluaciones pertinentes y de hallar una relación temporal cercana, una retirada positiva y un mecanismo de acción plausible, el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) consideró que una relación causal entre el uso de diclofenaco después de la semana 20 de embarazo y el riesgo de disfunción renal, oligohidramnios e insuficiencia renal neonatal, “es al menos una posibilidad razonable”. Motivado por lo anterior emitió un dictamen, adoptado (junio de 2022) por el Grupo de Coordinación para Procedimientos de Reconocimiento Mutuo y Descentralizados – Medicamentos Humanos, sobre los informes periódicos de seguridad (IPS) para diclofenaco (formulaciones sistémicas), el cual concluía lo siguiente: la información del producto de los medicamentos que contienen formulaciones sistémicas de diclofenaco debe modificarse como corresponde, en caso de no contener información similar o ser más estricta en lo relativo a su uso durante el embarazo.

Además, sugiere modificar en la información básica del producto la advertencia de la siguiente manera: a partir de la semana 20 de embarazo, el uso de diclofenaco puede provocar oligohidramnios como resultado de una disfunción renal fetal. Esto puede ocurrir poco después del inicio del tratamiento y habitualmente es reversible mediante la interrupción de este. No se debe administrar diclofenaco durante el primer y el segundo trimestre del embarazo a no ser que sea claramente necesario. Si se usa diclofenaco en mujeres que desean quedarse embarazas o durante el primer o el segundo trimestre del embarazo, la dosis debe ser lo más baja posible y el tratamiento lo más corto posible. Deberá considerarse llevar a cabo un control prenatal en busca de indicios de oligohidramnios tras la exposición al diclofenaco durante varios días desde la semana gestacional 20 en adelante. El tratamiento con diclofenaco deberá interrumpirse en caso de hallarse oligohidramnios.[5]

El Boletín mensual de seguridad de la Agencia Española de Medicamentos (AEMPS) sobre medicamentos de uso humano del mes de junio del 2022 emitió como “nueva información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia”, corroboró esta información en la siguiente nota: Diclofenaco (formulaciones sistémicas) – Embarazo.[6]

En la búsqueda realizada por la FDA en las publicaciones médicas (incluyendo informes de casos, estudios aleatorios con control , estudios observacionales) y en el Sistema de Reportes de Efectos Adversos (FAERS, por sus siglas en ingles) de la FDA para casos de oligohidramnios o de disfunción renal neonatal relacionados con el uso de AINEs durante el embarazo, se identificaron 35 casos hasta el 21 de julio de 2017 , en los que se observó que el periodo de tiempo del uso de AINEs variaba desde las 48 horas hasta varias semanas. En la mayoría la afección fue revertida entre los 3 a 6 días después de suspender el medicamento, pero resurgió al iniciarse nuevamente la medicación. Aunque oligohidramnios suele ser reversible con la suspensión del tratamiento, no siempre sucede así. Las complicaciones de un oligohidramnios prolongado pueden incluir contracturas de las extremidades y retraso en la maduración pulmonar. En algunos recién nacidos las deficiencias renales presentadas precisaron la realización de intervenciones invasivas, como exanguinotransfusión o diálisis. Actualmente en las fichas técnicas de los AINE, se contraindica el uso de estos medicamentos a partir de las 30 semanas de embarazo o del tercer trimestre en adelante, por el riesgo adicional de sufrir un cierre prematuro del conducto arterioso fetal, aunque no se debe ignorar también esta condición.^{2, 4,[7]} Se específica que estas recomendaciones no aplican para las bajas dosis de aspirina de 81 mg que se prescriben para tratar ciertas afecciones durante el embarazo. Se recomienda vigilar el líquido amniótico con ultrasonidos si el tratamiento con AINE se extiende por más de 48 horas. Suspender el AINE si se produce oligohidramnios y realizar un seguimiento de acuerdo con la práctica clínica.⁴ En búsqueda realizada de los últimos 5 años en la base de datos VigiAccess de la Organización Mundial de la Salud[8], se encontraron 25 reportes de oligohidramnios asociados al uso del diclofenaco.

El CECMED ha revisado la información relacionada a la aparición de oligohidramnios posterior al uso del diclofenaco y en la Base Nacional de Farmacovigilancia de Cuba, no se encontraron reportes para los términos oligohidramnios, disfunción o insuficiencia renal neonatal, con el uso de este medicamento.

EL CECMED SOLICITA QUE ANTE LA DETECCIÓN DE ESTE TIPO DE EVENTOS ADVERSOS SE NOTIFIQUE AL CORREO: vigilancia@cecmed.cu o puede hacerlo en el siguiente enlace https://ram.cecmed.cu/

La Habana, Cuba. 7 de noviembre de 2022

La nimesulida es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) utilizado para el tratamiento del dolor leve a moderado y como antipirético. Está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la nimesulida, al ácido acetilsalicílico u otros AINEs; no se debe administrar en pacientes con hemorragia gastrointestinal activa o úlcera gastroduodenal en fase activa, citopenias, insuficiencia cardiaca, renal o hepática e hipertensión arterial severa; no se debe administrar en niños menores de 12 años; ni durante la lactancia; ni el tercer semestre de embarazo. 
En los últimos años se han reportado trastornos hepáticos graves asociados a su uso que llevaron a la suspensión de su comercialización en distintos países.  Los efectos indeseables conocidos de la nimesulida son dispepsia, pirosis, náuseas, vómitos, diarrea y dolor en epigastrio de leve intensidad, erupción cutánea de tipo alérgico, prurito, eritema y edema facial, necrosis epidérmica y casos muy aislados de síndrome de Stevens-Johnson. Existen reportes de casos aislados compatibles con el síndrome de Reye. Además, vértigo, somnolencia, hiperexcitabilidad, otros desórdenes del sueño, sensibilidad y cefalea; úlceras pépticas, sangrado y perforación gastrointestinal; aumento de las enzimas hepáticas, hipertensión arterial. 

La lesión hepática por nimesulida se produce por un mecanismo idiosincrásico metabólico, el cual es independiente de la dosis administrada y dependiente del paciente. La existencia de vías metabólicas aberrantes (prevalencia de la variante metabólica) permite la formación de metabolitos causantes de hepatotoxicidad (4-hidroxi-nimesulida), que se acumulan. Esta teoría queda avalada por un largo período de latencia hasta la aparición de los síntomas en ausencia de manifestaciones alérgicas. 
Otro posible mecanismo sería la conversión de antígenos hepáticos en neoantígenos que provocarían una reacción inmunoalérgica por mecanismo inmunológico. Esta teoría queda avalada por la presencia de eosinofilia periférica asociada a eosinofilia  tisular.2  Se señala que el tiempo de latencia para la hepatotoxicidad es impredecible ya que se han descrito casos de hepatitis fatal ocurrida después de 8 meses de tratamiento y otros después de tan solo 5 días. El daño hepático ocurre en los primeros 15 días en el 31% de los casos, entre 16 y 29 días en el 14% y luego de 30 días en el 37% de los reportes. En el 18 % de los casos no se describe relación de temporalidad.2
La hepatotoxicidad inducida por medicamentos es un problema de Salud Pública, el daño hepático inducido por medicamentos representa alrededor del 10 % de los casos de fallo hepático agudo a nivel mundial. Los fármacos han alcanzado el primer puesto como causa de fallo hepático fulminante tanto en Estados Unidos como en Europa.  Con respecto a la aprobación de su comercialización, nimesulida nunca fue aprobada en Estados Unidos de América, Reino Unido, Canadá, Australia y Nueva Zelanda, debido a la preocupación por su perfil de seguridad.  
Entre las agencias europeas de referencia que sí aprobaron su comercialización se encuentran España y Francia, pero ambas posteriormente suspendieron la misma. La medida regulatoria de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) fue una suspensión cautelar de la comercialización en 2002, porque su uso se asoció a un mayor riesgo, según frecuencia y gravedad, de inducir lesiones hepáticas en comparación con otros AINE. Se hizo hincapié en que estas reacciones fueron de tipo idiosincrásico, no ligadas a la dosis, y por tanto difícilmente predecibles. 
En 2011, el Comité Francés de fármaco-economía dio de baja a medicamentos que contenían en su formulación nimesulida de la lista de medicamentos aprobados para reembolso y uso institucional, con la intención de reducir el número de prescripciones. Esto generó que las compañías farmacéuticas suspendieran su venta en Francia a finales del 2013. 
Estudios observacionales documentan mayor riesgo de hepatotoxicidad de nimesulida con respecto a otros AINEs. Traversa y colaboradores (2003) realizaron un estudio de caso-control anidado en una cohorte, con el objetivo de comparar la incidencia de hepatotoxicidad aguda de nimesulida en relación a otros AINE. La cohorte incluyó 3 127 hepatopatías, de las cuales 819 usaron AINE y 176 casos de hepatopatías se atribuyeron al consumo de AINE. De los 176 casos, 47 correspondieron a hepatotoxicidad por este fármaco. En comparación con los otros AINE, en todas la hepatopatías la nimesulida presentó mayor tasa de riesgo ajustada por sexo y edad, OR 1.3 (IC 95% 0.7-2.3). 8 El resultado del estudio demostró que el riesgo de daño hepático grave fue casi dos veces mayor en pacientes tratados con nimesulida que en aquellos que utilizaban otros AINES: El Riesgo Relativo estimado ajustado por edad y sexo fue de 1.9 (IC 95% 1,1-3,8). 
Donati y colaboradores realizaron un estudio multicéntrico de casos y controles entre 2010 y 2014, cuyo objetivo fue estimar el riesgo de lesión hepática aguda con nimesulida y otros AINE en relación a controles. El riesgo de presentar una lesión hepática aguda fue mayor en el grupo de AINE que el grupo control (OR ajustada 1.69 IC 95% 1.21-2.37). Los pacientes que usaron nimesulida fueron 30 casos y 184 controles. El riesgo para nimesulida presentó un OR ajustado de 2.1 (IC 95%, 1.28-3.47) en relación a otros AINE, siendo este resultado estadísticamente significativo. 
En Francia, la Revue Prescrire publicó una revaluación del perfil de seguridad de nimesulida con base a los reportes de efectos adversos hepáticos brindados por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, por sus siglas en inglés), además de una exhaustiva revisión de la literatura y bases de datos europeas de farmacovigilancia. El análisis de los reportes de los 574 casos del CHMP mostró que las lesiones hepáticas (colestasis, ictericia, insuficiencia hepática, hepatitis e incluso la muerte por falla hepática) fueron superiores que para los COX 2. 
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA), luego de evaluar la seguridad hepática de nimesulida en 2007 a través del CHMP, determinó que la relación beneficio/riesgo continuaba siendo favorable, y mantuvo la comercialización de nimesulida, a pesar del retiro de circulación establecido por España y Finlandia. Se recomendó que su uso fuera restringido a no más de 15 días, que se removieran las presentaciones conteniendo más de 30 dosis, y se añadió como contraindicación en su prospecto a los pacientes con problemas hepáticos. 
Sin embargo, la asociación internacional de boletines de medicamentos (ISBD por sus siglas en inglés) estableció que la conclusión de la EMA fue imprecisa y limitada, pues admitió que la hepatotoxicidad asociada a nimesulida fue superior comparado con el resto de los AINE, y asumió que con las limitaciones citadas se podía utilizar sin preocupación por el riesgo. La ISDB consideró estas medidas ineficaces y juzgó inaceptable comercializar un fármaco con una relación beneficio/riesgo no favorable.  
En 2012 la EMA divulgó la conclusión de su revisión sobre la seguridad de nimesulida y determinó que, en comparación a otros AINE, se asoció a mayor riesgo de toxicidad hepática. Sin embargo, la relación beneficio/riesgo se ha mantenido positiva para esta agencia, y se mantuvo el uso para el dolor agudo y la dismenorrea, no así para osteoartritis. 

En otras agencias europeas como Finlandia se suspendió la comercialización de nimesulida, mientras que en Portugal e Italia su comercialización está limitada a no más de 7 o 15 días respectivamente, para el tratamiento del dolor agudo y en dismenorrea, con una dosis máxima diaria de 200mg, y siempre después de la valoración del médico en cada paciente concreto. , .
De la información obtenida a partir de las Agencias Reguladoras consideradas de referencia regional, entre las que se encuentran Cuba-CECMED, Argentina-ANMAT, Brasil-ANVISA, México-COFEPRIS y Colombia-INVIMA, en el 2017, se destaca que en Cuba nimesulida nunca fue registrada. En 2009, Argentina suspendió la comercialización de todas las especialidades médicas que contenían nimesulida, mientras que Brasil, México y Colombia, contraindicaron su uso en menores de 12 años y emitieron recomendaciones para su uso en la población adulta en los años 2005, 2012 y 2013, respectivamente. 2 
Con respecto a la información recogida de otras agencias latinoamericanas, se reporta que en Perú, Paraguay y Panamá nimesulida se retiró definitivamente del mercado en 2007, 2011 y 2015, respectivamente. , , . En Uruguay en 1997 se cambió la condición de venta a “medicamento bajo prescripción médica” y en 2003 se retiró el registro de presentaciones de 400 mg. En Chile, en 2004, se retiraron los registros de las presentaciones pediátricas y aquellas formulaciones con potencia superior a 100 mg. En el 2017 el fármaco se retiró totalmente del mercado.  En Venezuela, en 2005 y en Ecuador, en 2011 se retiraron las presentaciones para uso pediátrico. 2
En Latinoamérica se han presentado casos de problemas hepáticos asociados con nimesulida, algunos con resultados fatales. Los casos fueron obtenidos a partir de una revisión de la literatura, la Base de Datos VigiBase®  y los reportes recibidos en los diferentes centros de farmacovigilancia de los países latinoamericanos. Se registraron un total de 75 casos de hepatotoxicidad inducida por nimesulida, entre 1997 y 2016. De estos, diez resultaron en muerte del paciente; uno por hepatitis fulminante, tres por insuficiencia hepática fulminante, uno por lesión hepática grave (necrosis hepática), dos por falla hepática severa, uno por insuficiencia hepática aguda grave y dos por insuficiencia hepática grave por necrosis extensa y colestasis.
En Cuba, este medicamento no ha sido aprobado en el Cuadro Básico nacional debido a su relación beneficio-riesgo desfavorable ni cuenta con registro sanitario. El Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED), como autoridad reguladora nacional realiza el seguimiento de la relación beneficio – riesgo de los medicamentos para identificar aquellos con un perfil de seguridad desfavorable. 
En el caso de nimesulida existe una evidencia sólida sobre el riesgo de hepatotoxicidad, se conoce la característica idiosincrática de esta reacción y la posible aparición de reacciones anafilácticas con este medicamento, lo cual las hace impredecibles y no prevenibles. A pesar de que la nimesulida no se encuentra dentro del Cuadro Básico Nacional ni está registrada en el país, es importante que los profesionales sanitarios estén enterados de las medidas de retiro del mercado mundial y regional de este medicamento, debido a su perfil beneficio riesgo desfavorable. Se alerta a los profesionales sanitarios sobre la posible ocurrencia de estos efectos adversos y la necesidad de su reporte en caso de su detección.

EL CECMED SOLICITA QUE ANTE LA DETECCIÓN DE ESTE TIPO DE EVENTOS ADVERSOS SE NOTIFIQUE AL CORREO: vigilancia@cecmed.cu o puede hacerlo en el siguiente enlace https://ram.cecmed.cu/

El Servicio de Información sobre Medicamentos del CECMED, recibió la notificación de un profesional de la salud, sobre  un paciente del sexo masculino, de 53 años, de nacionalidad cubana, que consumió el producto Rhino, de fabricante desconocido, el cual se indica para prolongar la eyaculación. Los síntomas presentados fueron priapismo, vómitos, cefalea, dolor articular, hipertensión y decaimiento. El paciente requirió de atención médica y tratamiento en servicio de urgencia; luego de lo cual se recuperó. Se clasifica la reacción adversa como moderada, según su intensidad. 

En una búsqueda de información sobre el producto Rhino, se detectó que:

•  Desde el año 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), Autoridad Reguladora de los Estados Unidos, ha advertido a la población en reiteradas ocasiones que: no compren, ni usen, los productos para aumentar la virilidad de la marca Rhino. En las alertas emitidas se informa, que: estos productos contienen ingredientes químicos ocultos y su empleo está asociado a un aumento del número de problemas de salud, tales como: dolor en el pecho, dolores de cabeza intensos y erecciones prolongadas, que han derivado en intervenciones quirúrgicas, así como hospitalizaciones debido a caídas drásticas en la presión arterial.[1]^,[2],[3],[4]

• La Agencia Nacional de Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria (Arcsa), Autoridad Reguladora del  Ecuador, también recomienda: no comercializar, distribuir, ni consumir estos productos ya que no posee registro sanitario ecuatoriano[5].

• La FDA, informa que estos productos se comercializan en Estados Unidos como productos farmacéuticos para aumentar la virilidad y que con frecuencia son falsamente identificados como suplementos alimenticios, sin embargo contienen ingredientes activos ocultos y potencialmente dañinos^{¡Error! Marcador no definido.}.

  En Cuba, estos productos no poseen registro sanitario ni forman parte del Cuadro Básico de Medicamento del país.

  ESTA COMUNICACIÓN ALERTA DE LA POSIBLE PRESENCIA DE ESTE PRODUCTO EN LA REGIÓN Y EN EL PAÍS, POR LO CUAL RECOMENDAMOS LA ADOPCIÓN DE LAS MEDIDAS SANITARIAS DE SEGURIDAD CORRESPONDIENTES PARA EL CESE DE SU COMERCIALIZACIÓN. EL CECMED RECOMIENDA NO CONSUMIR LOS PRODUCTOS RHINO.  SI LO HA UTILIZADO Y PRESENTA UNA REACCIÓN ADVERSA TRAS SU ADMINISTRACIÓN, CONSULTE DE INMEDIATO A UN PROFESIONAL DE LA SALUD CALIFICADO Y NOTIFIQUE AL CORREO: vigilancia@cecmed.cu