seguridad

Una gran cantidad de embarazadas consumen medicamentos o se exponen a ciertos agentes teratógenos químicos y/o ambientales sin saber que esto puede ocasionar alteraciones estructurales, fisiológicas y bioquímicas en el producto en desarrollo. La mayoría de los medicamentos llegan de la madre al feto a través del torrente sanguíneo, por lo que la exposición embrionaria y fetal depende de varios factores, tales como la edad gestacional, vía de administración, absorción del fármaco, dosis del medicamento, nivel en suero materno y eliminación materna y placentaria del medicamento. El paso de la placenta al embrión o el feto es necesario para que un fármaco específico ejerza su efecto teratogénico.[1] 

Se define como teratógeno a cualquier factor medioambiental que pueda producir anomalías permanentes en la estructura o función del embrión o el feto, restricción de su crecimiento o su muerte. Entre tantos agentes teratógenos se encuentran los medicamentos y en este caso el riesgo de teratogenicidad de un fármaco puede afectar significativamente  su balance beneficio-riesgo cuando se usa un tiempo antes o durante el embarazo.¹

Una de las áreas menos desarrolladas de la farmacología clínica y la investigación de medicamentos  es el uso de estos durante el embarazo y la lactancia. Los médicos se deben familiarizar con muchos aspectos farmacológicos de los productos que suelen prescribir para las mujeres embarazadas y en el periodo de la lactancia materna.

Algunas gestantes y otras mujeres que ya están lactando usan medicamentos por razones de salud, entre los más usados están los antiasmáticos, antibióticos, antinflamatorios no esteroideos, ansiolíticos, antidepresivos e incluso los anticonceptivos orales. Para mencionar algunos que son agentes teratógenos conocidos tenemos por ejemplo: la carbamazepina, el diazepam, la tetraciclina, la talidomida, el ácido valproico y la warfarina[2].

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) creó cinco categorías de fármacos a fin de clasificar la seguridad de los medicamentos para su uso durante el embarazo. 

Con el tiempo, se han realizado estudios en miles de medicamentos y muy pocos han demostrado tener efectos teratogénicos en humanos. No obstante, siempre es importante que toda mujer que esté embarazada o crea estarlo debe de consultar a su médico sobre la seguridad de un medicamento recetado o de venta libre, una vitamina, un mineral o un suplemento antes de tomarlo.[3]

La importancia de este tema, hace reflexionar sobre la necesidad de mantener la actualización de manera sistemática a los médicos de asistencia primaria de salud y a los especialistas que atienden y dan seguimiento a las gestantes y mujeres en periodo de lactancia, acerca de los medicamentos que constituyen agentes teratógenos y estar al tanto en estos casos puntuales.

EL CECMED SOLICITA QUE ANTE LA DETECCIÓN DE EVENTOS ADVERSOS DE ESTE TIPO SE NOTIFIQUE AL CORREO: vigilancia@cecmed.cu, comuníquese por los teléfonos 72164372, 72164352, 72164136 o puede hacerlo en el siguiente enlace https://ram.cecmed.cu/  

La Habana, Cuba. 12 octubre 2023

El Propofol, según el Formulario Nacional de Medicamentos de Cuba, es un agente anestésico general de acción corta con un comienzo de acción rápido. Dependiendo de la velocidad de inyección, el tiempo de inducción de la anestesia es entre 30 y 40 segundos. La duración de la acción luego de la administración es entre 4 a 6 minutos. Está indicado para la inducción y mantenimiento de la anestesia, para la sedación durante procedimientos diagnósticos y en cuidados intensivos.

La Organización Mundial de la Salud (OMS), en su revista WHO Pharmaceuticals NEWSLETTER No. 3/2023[1] ha publicado la recomendación realizada por el Comité de Evaluación del Riesgo en Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), a todos los titulares de medicamentos que contienen Propofol, de presentar una variación para modificar la información del producto en el embalaje exterior y en el envase primario para incluir las advertencias: “Para uso único en un paciente. Riesgo de sepsis en uso múltiple” y “Usar inmediatamente después de la apertura”. Aclarando que en caso de que el espacio en el envase primario sea insuficiente, las autoridades nacionales competentes podrán decidir omitir partes de la advertencia en este envase.

Según la OMS los errores de medicación representan un “evento o circunstancia que podría haber resultado, o resultó, un daño innecesario a un paciente”, “un fallo en el proceso de tratamiento que conduce, o tiene el potencial de conducir, a un daño en el paciente”. De acuerdo con reportes de la literatura, el riesgo de sepsis se debe principalmente, entre otros factores, a la apertura del vial, la preparación de múltiples jeringuillas para ser utilizadas en el día y no desechar el remanente de los viales. [2] Los síntomas de una sepsis pueden incluir fiebre, dificultad para respirar, disminución de la tensión arterial, ritmo cardíaco acelerado, confusión mental escalofríos, fatiga y mareos. La búsqueda realizada en VigiAccess para este principio activo hay un total de 34 607 reportes, de ellos 822 reacciones de infecciones e infectaciones para el Propofol de las cuales 221 son sepsis. [3]

En Cuba existen varias especialidades farmacéuticas registradas que contienen Propofol, según la revisión de los Resúmenes de las Características del Producto vigente de éstas, las advertencias recomendadas por el PRAC, están de alguna manera, incluidas en este documento, y se recomendará a los titulares la modificación a los materiales de envase primarios y secundarios con que circulen estos medicamentos en nuestro país con el propósito de incluir estas advertencias para minimizar los riesgos asociados al empleo del Propofol en la práctica clínica habitual. 

De la revisión de la base de datos nacional de Farmacovigilancia, desde el 2010 hasta la fecha se han recibido 198 reportes para el Propofol, con un total de 218 reacciones adversas notificadas, de ellas ninguna notificada como sepsis por lo que esta situación no representa un problema para la población en Cuba, pero las reacciones reportadas guardan relación con los síntomas descritos anteriormente, 13 dificultad para respirar (seis broncoconstricción, cuatro broncoespasmos, una depresión respiratoria, una disnea y una parada cardiorespiratoria), una hipotensión y una taquicardia paroxística. De ellas nueve fueron clasificadas según su severidad como moderadas y seis graves incluyendo una mortal. De acuerdo con la causalidad prevalecieron las posibles y probables y por su frecuencia siete fueron no descritas, cinco ocasionales, dos raras y una frecuente. 

Para evitar que errores de medicación como los descritos anteriormente, asociados al uso del Propofol, puedan poner en peligro la vida de un paciente, los profesionales sanitarios deben observar las advertencias establecidas para este medicamento “Para uso único en un paciente. Riesgo de sepsis en uso múltiple” y “Usar inmediatamente después de la apertura”. 

EL CECMED RECOMIENDA EL CUMPLIMIENTO, EN LA PRACTICA CLÍNICA, DE LAS ADVERTENCIAS RELACIONADAS CON EL USO DE LAS ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS QUE CONTENGAN PROPOFOL PARA EVITAR ERRORES DE MEDICACIÓN QUE PUEDEN PONER EN PELIGRO LA VIDA DE LOS PACIENTES. 

La Habana, Cuba, 2 de octubre de 2023

El valproato es un fármaco antiepiléptico utilizado para el tratamiento de la epilepsia parcial (convulsiones simples o complejas) o la epilepsia generalizada primaria: convulsiva (clónica, tónica, tónico-clónica, mioclónica) y no convulsiva o crisis de ausencias; convulsiones generalizadas secundarias; tratamiento de convulsiones mixtas y generalizadas idiopáticas y/o epilepsia generalizada sintomática (West y Lennox-Gastaut) y para el tratamiento de los episodios maníacos en el trastorno bipolar, cuando el litio está contraindicado o no se tolera. [1]

Desde hace 3 décadas se reconoce al ácido valproico como un antiepiléptico teratogénico, con un alto potencial de riesgo para la aparición de malformaciones congénitas anatómicas mayores, que afectan varios sistemas del organismo (defectos del tubo neural, dimorfismos faciales, defectos cardiacos, defectos musculoesquelético, genitourinarios). Se refiere que cerca del 11 % de los niños de madres expuestas a valproato, en monoterapia, durante el embarazo, presentaron alguna de estas malformaciones, en comparación con el 2-3 % de la población general. [2] Sin embargo, en los últimos años se le ha dado relevancia a la capacidad de este medicamento para provocar trastornos en el neurodesarrollo por la exposición en el útero.

En junio de 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés), alertaba sobre el riesgo que tenían los niños expuestos prenatalmente al ácido valproico de sufrir, además de las malformaciones congénitas anatómicas conocidas, bajos rendimientos en los test cognitivos comparados con niños expuestos a otros fármacos anticonvulsivantes. Indicaba además, realizar una evaluación de los beneficios y riesgos antes de usarlo en mujeres en edad fértil, recomendando utilizar otros fármacos, a no ser que fuera esencial para el paciente (riesgo de lesión o muerte). En el caso de utilizarlo, aconsejaba emplear medidas contraceptivas efectivas.[3] 

El 5 de mayo de 2013, la FDA a través de un comunicado sobre la seguridad de los medicamentos informó a los profesionales de la salud y a las mujeres, que este medicamento anticonvulsivo y productos relacionados, (ácido valproico, divalproex sódico), estaban contraindicados para las mujeres embarazadas y estas no los deberían tomar para prevenir migrañas.[4]^.La información estaba basada en un estudio realizado, donde se demostró que estos productos podían causar disminución del coeficiente intelectual (CI) en niños, cuyas madres lo tomaron durante el embarazo.[5] También se añadieron advertencias más concretas contra su uso durante el embarazo en la información impresa del medicamento y se realizó un cambio en la categoría de uso de valproato para prevenir migrañas durante el embarazo, de la categoría "D" (el beneficio potencial del medicamento en embarazadas puede ser aceptable a pesar de riesgos potenciales) para "X" (el riesgo de uso en embarazadas claramente es mayor que cualquier posible beneficio del medicamento). ³

En octubre de 2014, el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo (PRAC) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA/612389/2014) recomendaba restringir el uso de ácido valproico para el tratamiento de la epilepsia o el trastorno bipolar en mujeres embarazadas o con capacidad de gestación, debido al riesgo de desarrollar malformaciones anatómicas congénitas y trastornos del neurodesarrollo, que pueden presentar los niños expuestos de forma continuada a este medicamento durante el embarazo. [6]

En ese año se llevó a cabo una revisión del balance beneficio-riesgo de los medicamentos que contienen ácido valproico, motivada por los resultados de estudios publicados que mostraban el riesgo de trastornos en el neurodesarrollo a largo plazo en niños nacidos de mujeres tratadas con este producto, así como por su conocido riesgo de malformaciones congénitas. 

Tras esta revisión, se restringió su uso y se establecieron recomendaciones para niñas, adolescentes y mujeres con capacidad de gestación[7]. Además se elaboraron materiales informativos para profesionales sanitarios y pacientes con objeto de difundir esta información de seguridad. Adicionalmente, se requirieron estudios en los que se analizaron la utilización de estos medicamentos en la práctica clínica con objeto de valorar si estas medidas eran efectivas para minimizar los riesgos. Los resultados de estos estudios indican que las medidas adoptadas no fueron suficientes, concluyéndose que es necesario intensificar las restricciones de uso establecidas e introducir nuevas medidas para mejorar la información y el asesoramiento de las mujeres.

En la actualidad son varios los estudios que han demostrado que entre el 30 y el 40 % de los niños con exposición prenatal, durante los trimestres segundo y tercero del embarazo, al ácido valproico en monoterapia ocasiona teratogénesis cognitiva y comportamental, así como un mayor riesgo de presentación de trastornos del neurodesarrollo, fundamentalmente trastorno por déficit de atención e hiperactividad. (TDAH) y trastornos del espectro autista (TEA).[8] [9][10][11][12][13][14][15] Se reconoce que este riesgo es mayor que con la politerapia con otros antipsicóticos y estabilizadores distintos del ácido valproico. [16]

Los estudios realizados con niños en edad preescolar expuestos a valproato en monoterapia durante su gestación muestran que pueden experimentar retrasos en las etapas iniciales de desarrollo, puede presentar problemas con en el inicio de ciertas actividades psicomotoras como hablar y caminar. 

Además de capacidades intelectuales disminuidas, problemas de memoria y aptitudes lingüísticas deficientes (habla y comprensión).[17][18][19][20] El coeficiente intelectual (CI) medido en niños en edad escolar (6 años de edad) con antecedentes de exposición en el útero fue un promedio de 7-10 puntos menor que el de niños expuestos a otros antiepilépticos. ¹³ No se puede descartar la influencia de otros factores, pero existe evidencia de que el riesgo de padecer deficiencias intelectuales en los niños expuestos es independiente del CI de la madre. 

En cuanto al mayor riesgo de padecer trastornos del espectro autista y autismo infantil, los datos de un estudio poblacional, indican que es aproximadamente 3 veces y aproximadamente 5 veces más, (respectivamente), que la población no expuesta del estudio¹¹. EL mayor riesgo de desarrollar TDAH es de aproximadamente 1,5 veces más en comparación con la población no expuesta según otro estudio poblacional. ^{11, [21]}

La Comisión de Seguridad de Medicamentos Humanos (CHM, por sus siglas en inglés), organismo asesor científico experto independiente del gobierno del Reino Unido, realizó una revisión de los datos de seguridad relacionados con este fármaco en el 2022. En esta se incluyó información relacionada con la prescripción, con sus efectos durante el embarazo, así como los riesgos potenciales de su uso en hombres en edad fértil (información en evaluación). Así mismo, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA por sus siglas en inglés), ha proporcionado información de los riesgos potenciales del uso del medicamento no solo en la población femenina sino también en el sexo masculino. La CHM recomienda una serie de acciones regulatorias para reforzar las medidas de seguridad sobre este medicamento, que incluyen programas preventivos para limitar su uso incluyendo pacientes del sexo masculino menores de 55 años.[22]

El CECMED, ha revisado la información de seguridad de esta especialidad farmacéutica, en la base de datos nacional de farmacovigilancia de Cuba, en la cual no aparecen registros con trastornos del neurodesarrollo relacionados al uso de valproato. No se encontraron reportes para los términos: déficit de atención, autismo, retardo psicomotor o del neurodesarrollo u otros similares, con el uso de este medicamento.

Teniendo en cuenta toda la información disponible, se recomienda que en las embarazadas, adolescentes y mujeres con capacidad de gestación (con embarazo planificado o no), no se debe utilizar el valproato de sodio, excepto cuando no exista otra alternativa terapéutica, además que deben incluirse en un plan de prevención de embarazos. El CECMED, dará seguimiento a la información relacionada con el valproato en hombres en edad fértil y la obligación de reflejar el cambio de categoría de uso en el embarazo de categoría “D” a categoría “X”, en la información de seguridad presentada por los titulares de autorizo de comercialización 

EL CECMED SOLICITA QUE ANTE LA DETECCIÓN DE ESTE TIPO DE EVENTOS ADVERSOS SE NOTIFIQUE AL CORREO: vigilancia@cecmed.cu o puede hacerlo en el siguiente enlace https://ram.cecmed.cu/

La Habana, Cuba.  15 de junio de 2023

El Ambroxol pertenece al grupo de los mucolíticos, actúa reduciendo la viscosidad de las secreciones mucosas, facilitando su expulsión; siendo indicado en procesos catarrales y gripales, para adultos y niños a partir de 2 años. En Cuba, este medicamento está aprobado en los procesos en los que se requiere aumentar la fluidez de las secreciones del tracto respiratorio: bronquitis, bronconeumonía, neumonía, laringitis, traqueítis, rinofaringitis, sinusitis, asma, fibrosis quística, bronquiectasias, atelectasias, afectación pulmonar por drogas empleadas en quimioterapia o tóxicos, en adultos y pacientes pediátricos mayores de 5 años.[1]^,[2],[3]

Sus efectos adversos conocidos y frecuentes son: diarrea, dispepsia, pirosis, nausea, vómito, sequedad bucal o salivación. Con menos frecuencia se ha encontrado erupción cutánea, sequedad de vías respiratorias, rinorrea, estreñimiento o disuria.³

El Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés), confirmó el riesgo ya conocido de reacciones alérgicas e identificó además un ligero riesgo de reacciones adversas cutáneas graves (RACG), un grupo de afecciones cutáneas que incluyen eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson; mediante evaluación de los datos disponibles sobre ambroxol. En consecuencia, se emiten recomendaciones, que sugieren incluir las RACG como efecto adverso en la información sobre el producto y que los pacientes deben interrumpir su tratamiento inmediatamente si aparecen síntomas relacionados con el evento adverso. Los informes sobre reacciones alérgicas graves y RACG a estos principios activos son considerados raros y se desconoce la frecuencia de los mismos.⁴

El 18 de noviembre de 2015, el Grupo de Coordinación de los Procedimientos de Reconocimiento Mutuo y Descentralizados – Medicamentos Humanos (CMDh1), aprobó por mayoría las recomendaciones para actualizar la información sobre el producto de los medicamentos que contienen ambroxol y bromhexina, puesto que ambroxol es un metabolito de bromhexina.[4]

En Cuba se comercializa como AMBROXOL Jarabe, AMBROXOL tableta, MUCOSOLVAN® 24 HRS, Cápsula de liberación prolongada y BUTEN®, Solución oral. El 9 de marzo del 2015, la Unidad de Información y Vigilancia de Medicamentos publicó en el Sitio WEB del CECMED una noticia sobre seguridad de los expectorantes ambroxol y bromhexina, en correspondencia con la actualización de la información sobre seguridad emitida por la EMA el 27 de febrero de 2015.

En los últimos cinco años se han recibido en la Base de Datos Nacional de Farmacovigilancia un total de 25 reportes de reacciones adversas al ambroxol (0,06 %). Según grupo de edad y sexo, las reacciones adversas predominaron en los adultos entre 19 y 78 años (19 notificaciones, 76 %) y en las mujeres (19 notificaciones, 76 %). Del total de reportes, ocho afectaron la piel (32 %). Los tipos de RAM más notificados fueron urticaria en un 50 %, seguido de los habones, prurito, rubor facial y erupción cutánea (12,5 % para cada tipo). 

Según intensidad e imputabilidad se reportaron en su mayoría reacciones adversas moderadas (16 reportes; 64 %) y probables (14 reportes; 56 %) respectivamante. 

Según frecuencia, aquellas consideradas de baja frecuencia, (ocasionales, raras y no descritas) predominaron sobre las frecuentes con 21 reportes (84 %).

Debido a la presencia de reacciones adversas cutáneas a nivel nacional, debe mantenerse el seguimiento y la vigilancia de estos riesgos. Se recuerda a los profesionales sanitarios sobre la posible ocurrencia de estos efectos adversos y la necesidad de su reporte.

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La Habana, Cuba. 24 de Mayo de 2023