seguridad

La OMS alerta a los profesionales de la salud y a las autoridades reguladoras sobre el riesgo de reacciones anafilácticas en personas que han tomado productos que contienen folcodina al menos 12 meses antes de procedimientos quirúrgicos que implican la administración de anestesia general con agentes bloqueadores neuromusculares (NMBA).

La folcodina es un medicamento opioide y se usa en adultos y niños para tratar la tos no productiva (seca). Varias preparaciones están fácilmente disponibles y se usan comúnmente como tabletas y jarabes de venta libre en todo el mundo.

Algunas autoridades reguladoras, como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), han tomado la decisión de retirar los productos que contienen folcodina de sus mercados para minimizar este riesgo. El Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia de la EMA,  revisó toda la evidencia disponible, incluidos los datos de seguridad posteriores a la comercialización, información de terceros, como profesionales de la salud y los resultados finales de un estudio multicéntrico francés de casos y controles, que comparó la exposición a la folcodina dentro de un año antes de la anestesia entre pacientes con reacciones anafilácticas perioperatorias relacionadas con NMBA[1]. Los datos disponibles mostraron que el uso de folcodina en los 12 meses previos a la anestesia general con NMBA es un factor de riesgo para desarrollar una reacción anafiláctica (reacción alérgica repentina, grave y potencialmente mortal) a los NMBA.

En base a la falta de medidas efectivas para minimizar el riesgo, la falta de una población de pacientes identificada para quienes los beneficios de la folcodina superen sus riesgos y la gravedad del riesgo de seguridad, la Comisión Europea emitió una decisión legalmente vinculante aplicable en todos los países miembros de la Unión Europea a retirar los productos que contienen folcodina[2].

Hasta 29 de marzo de 2023, al menos otras tres autoridades reguladoras habían retirado de sus mercados los preparados de venta con receta y de venta libre que contenían folcodina: la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) de Australia, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido, y la Agencia Nacional de Regulación Farmacéutica (NPRA), Malasia[3]^,[4],[5]

La OMS emite esta alerta de seguridad en vista del amplio uso de productos que contienen folcodina a nivel mundial y la gravedad de las posibles reacciones anafilácticas. La información también fue cubierta anteriormente por la OMS en su Boletín de Productos Farmacéuticos[6]^,[7]. Además, la OMS ha recibido informes de seguridad de casos individuales (ICSR) de reacciones anafilácticas en VigiBase (base de datos mundial de ICSR de la OMS) de diferentes países después de la administración de folcodina y NMBA.

En Cuba, teniendo en cuenta que viajeros internacionales pueden adquirir el producto, el CECMED recomienda: 

A la población: 

• Verificar la composición de los jarabes para la tos antes de consumirlos y que entre sus ingredientes no se encuentre la folcodina.

• De poseer este tipo de medicamentos no consumirlos. 

• Adquirir los medicamentos de fuentes seguras. 

A los profesionales de la salud: 

• Comprobar si los pacientes programados para someterse a anestesia general con NMBA han usado folcodina en los últimos 12 meses y ser conscientes del riesgo de reacciones anafilácticas en estos pacientes.

• Aconsejar a los pacientes que dejen de tomar medicamentos que contengan folcodina y consideren alternativas apropiadas para tratar sus síntomas.

EL CECMED SOLICITA QUE ANTE LA DETECCIÓN DE MEDICAMENTOS QUE CONTENGAN ESTE PRINCIPÌO ACTIVO O A LA APARICIÓN DE EVENTOS ADVERSOS RELACIONADOS AL MISMO, SE NOTIFIQUE AL CORREO: vigilancia@cecmed.cu o a los teléfonos 72164372, 72164352, 72164136.     

La Habana, Cuba. 10 DE ABRIL DE 2023 

La Organización Mundial de la Salud (OMS), ha emitido su alerta de producto médico No. 7/2022, referida a ocho productos subestándar (Jarabe de Termorex, Jarabe de Flurin DMP, Jarabe para la tos Unibebi, Gotas de paracetamol Unibebi Demam, Jarabe de paracetamol Unibebi Demam, Gotas de paracetamol, Jarabe de paracetamol (menta) y Jarabe de Vipcol (Figura 1), identificados en la región de Asia sudoriental de la OMS. Estos productos fueron identificados en Indonesia e informados públicamente por la autoridad reguladora nacional (Badan POM), el 20 y 30 de octubre de 2022; no obstante pueden tener autorizaciones de comercialización y haber sido distribuidos, a través de mercados informales, a otros países o regiones.

Los productos médicos subestándar son productos que no cumplen con sus estándares de calidad o especificaciones y, por lo tanto, están "fuera de especificación".

Los medicamentos involucrados en esta alerta contienen cantidades inaceptables de etilenglicol y/o dietilenglicol como contaminantes, lo cual ha sido confirmado por análisis de laboratorio de muestras por parte de las autoridades de Indonesia.

El etilenglicol y el dietilenglicol son tóxicos para los humanos cuando se consumen y pueden resultar fatales. Su toxicidad está causada fundamentalmente por  la acción de sus metabolitos; los cuales en el caso del etilenglicol son el glicolato y oxalato, responsables de la acidosis metabólica y el daño renal (cristales de oxalato cálcico); de forma similar el dietilenglicol es transformado en HEAA (ácido etoxihidroxi-acético), metabolito que es responsable del daño renal y neurológico.

Los síntomas iniciales suelen ser digestivos y neurológicos (disminución del nivel de conciencia); puede producirse hipoglucemia en niños; se asocia posteriormente con acidosis metabólica muy intensa, insuficiencia renal (necrosis tubular y/o depósito de cristales de oxalato cálcico) y en algunos casos hipocalcemia, pancreatitis, hipotensión y shock; otras afectaciones neurológicas que pueden aparecer son neuropatía periférica y afectación de pares craneales (parálisis facial bilateral), encefalopatía, cuadriplejia, coma y muerte. [1]

Los productos subestándar a los que se hace referencia en esta alerta no son seguros y su uso, especialmente en niños, puede provocar lesiones graves o la muerte.

Figura 1: Evidencias fotográficas de los  ocho productos contaminados con etilenglicol y/o dietilenglicol

LA OMS PIDE QUE SE AUMENTE LA VIGILANCIA Y LA DILIGENCIA EN LAS CADENAS DE SUMINISTRO DE LOS PAÍSES Y LAS REGIONES QUE PUDIERAN VERSE AFECTADOS POR ESTOS PRODUCTOS SUBESTANDAR.

EL CECMED SOLICITA QUE SI HA UTILIZADO ESTE PRODUCTO O SI PRESENTA ALGÚN EVENTO O REACCIÓN ADVERSA TRAS SU ADMINISTRACIÓN, CONSULTE DE INMEDIATO A UN PROFESIONAL DE LA SALUD CUALIFICADO Y NOTIFIQUE AL CORREO: vigilancia@cecmed.cu O AL SIGUIENTE ENLACE https://ram.cecmed.cu/  O A LOS TELÉFONOS 72164372, 72164352, 72164136.

La Habana, Cuba, 8 de noviembre de 2022

El diclofenaco es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) utilizado para el tratamiento sintomático del dolor agudo intenso asociado a: artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartrosis; síndromes dolorosos de la columna vertebral, dolor musculoesquelético, reumatismo no articular, ataques agudos de gota, dolor post-traumático y postoperatorio, cólico renal y cólico biliar. Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los componentes de la formulación, al ácido acetilsalicílico u otros AINEs; no se debe administrar en la lactancia; ni en el embarazo.[1]^,[2]

En los últimos cinco años, Autoridades Regulatorias de varios países han realizado varias publicaciones relacionando el uso del diclofenaco con la aparición de oligohidramnios (volumen anormalmente bajo de líquido amniótico)[3]^.En fecha del 15 de octubre del 2020 la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) emitió un comunicado advirtiendo que: el uso de AINEs a partir de las 20 semanas de embarazo, aproximadamente puede causar problemas renales poco comunes, pero graves, al bebé antes de su nacimiento. Esto puede provocar un descenso en los niveles del líquido amniótico y posibles complicaciones”[4]. Después de las evaluaciones pertinentes y de hallar una relación temporal cercana, una retirada positiva y un mecanismo de acción plausible, el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) consideró que una relación causal entre el uso de diclofenaco después de la semana 20 de embarazo y el riesgo de disfunción renal, oligohidramnios e insuficiencia renal neonatal, “es al menos una posibilidad razonable”. Motivado por lo anterior emitió un dictamen, adoptado (junio de 2022) por el Grupo de Coordinación para Procedimientos de Reconocimiento Mutuo y Descentralizados – Medicamentos Humanos, sobre los informes periódicos de seguridad (IPS) para diclofenaco (formulaciones sistémicas), el cual concluía lo siguiente: la información del producto de los medicamentos que contienen formulaciones sistémicas de diclofenaco debe modificarse como corresponde, en caso de no contener información similar o ser más estricta en lo relativo a su uso durante el embarazo.

Además, sugiere modificar en la información básica del producto la advertencia de la siguiente manera: a partir de la semana 20 de embarazo, el uso de diclofenaco puede provocar oligohidramnios como resultado de una disfunción renal fetal. Esto puede ocurrir poco después del inicio del tratamiento y habitualmente es reversible mediante la interrupción de este. No se debe administrar diclofenaco durante el primer y el segundo trimestre del embarazo a no ser que sea claramente necesario. Si se usa diclofenaco en mujeres que desean quedarse embarazas o durante el primer o el segundo trimestre del embarazo, la dosis debe ser lo más baja posible y el tratamiento lo más corto posible. Deberá considerarse llevar a cabo un control prenatal en busca de indicios de oligohidramnios tras la exposición al diclofenaco durante varios días desde la semana gestacional 20 en adelante. El tratamiento con diclofenaco deberá interrumpirse en caso de hallarse oligohidramnios.[5]

El Boletín mensual de seguridad de la Agencia Española de Medicamentos (AEMPS) sobre medicamentos de uso humano del mes de junio del 2022 emitió como “nueva información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia”, corroboró esta información en la siguiente nota: Diclofenaco (formulaciones sistémicas) – Embarazo.[6]

En la búsqueda realizada por la FDA en las publicaciones médicas (incluyendo informes de casos, estudios aleatorios con control , estudios observacionales) y en el Sistema de Reportes de Efectos Adversos (FAERS, por sus siglas en ingles) de la FDA para casos de oligohidramnios o de disfunción renal neonatal relacionados con el uso de AINEs durante el embarazo, se identificaron 35 casos hasta el 21 de julio de 2017 , en los que se observó que el periodo de tiempo del uso de AINEs variaba desde las 48 horas hasta varias semanas. En la mayoría la afección fue revertida entre los 3 a 6 días después de suspender el medicamento, pero resurgió al iniciarse nuevamente la medicación. Aunque oligohidramnios suele ser reversible con la suspensión del tratamiento, no siempre sucede así. Las complicaciones de un oligohidramnios prolongado pueden incluir contracturas de las extremidades y retraso en la maduración pulmonar. En algunos recién nacidos las deficiencias renales presentadas precisaron la realización de intervenciones invasivas, como exanguinotransfusión o diálisis. Actualmente en las fichas técnicas de los AINE, se contraindica el uso de estos medicamentos a partir de las 30 semanas de embarazo o del tercer trimestre en adelante, por el riesgo adicional de sufrir un cierre prematuro del conducto arterioso fetal, aunque no se debe ignorar también esta condición.^{2, 4,[7]} Se específica que estas recomendaciones no aplican para las bajas dosis de aspirina de 81 mg que se prescriben para tratar ciertas afecciones durante el embarazo. Se recomienda vigilar el líquido amniótico con ultrasonidos si el tratamiento con AINE se extiende por más de 48 horas. Suspender el AINE si se produce oligohidramnios y realizar un seguimiento de acuerdo con la práctica clínica.⁴ En búsqueda realizada de los últimos 5 años en la base de datos VigiAccess de la Organización Mundial de la Salud[8], se encontraron 25 reportes de oligohidramnios asociados al uso del diclofenaco.

El CECMED ha revisado la información relacionada a la aparición de oligohidramnios posterior al uso del diclofenaco y en la Base Nacional de Farmacovigilancia de Cuba, no se encontraron reportes para los términos oligohidramnios, disfunción o insuficiencia renal neonatal, con el uso de este medicamento.

EL CECMED SOLICITA QUE ANTE LA DETECCIÓN DE ESTE TIPO DE EVENTOS ADVERSOS SE NOTIFIQUE AL CORREO: vigilancia@cecmed.cu o puede hacerlo en el siguiente enlace https://ram.cecmed.cu/

La Habana, Cuba. 7 de noviembre de 2022

La nimesulida es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) utilizado para el tratamiento del dolor leve a moderado y como antipirético. Está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la nimesulida, al ácido acetilsalicílico u otros AINEs; no se debe administrar en pacientes con hemorragia gastrointestinal activa o úlcera gastroduodenal en fase activa, citopenias, insuficiencia cardiaca, renal o hepática e hipertensión arterial severa; no se debe administrar en niños menores de 12 años; ni durante la lactancia; ni el tercer semestre de embarazo. 
En los últimos años se han reportado trastornos hepáticos graves asociados a su uso que llevaron a la suspensión de su comercialización en distintos países.  Los efectos indeseables conocidos de la nimesulida son dispepsia, pirosis, náuseas, vómitos, diarrea y dolor en epigastrio de leve intensidad, erupción cutánea de tipo alérgico, prurito, eritema y edema facial, necrosis epidérmica y casos muy aislados de síndrome de Stevens-Johnson. Existen reportes de casos aislados compatibles con el síndrome de Reye. Además, vértigo, somnolencia, hiperexcitabilidad, otros desórdenes del sueño, sensibilidad y cefalea; úlceras pépticas, sangrado y perforación gastrointestinal; aumento de las enzimas hepáticas, hipertensión arterial. 

La lesión hepática por nimesulida se produce por un mecanismo idiosincrásico metabólico, el cual es independiente de la dosis administrada y dependiente del paciente. La existencia de vías metabólicas aberrantes (prevalencia de la variante metabólica) permite la formación de metabolitos causantes de hepatotoxicidad (4-hidroxi-nimesulida), que se acumulan. Esta teoría queda avalada por un largo período de latencia hasta la aparición de los síntomas en ausencia de manifestaciones alérgicas. 
Otro posible mecanismo sería la conversión de antígenos hepáticos en neoantígenos que provocarían una reacción inmunoalérgica por mecanismo inmunológico. Esta teoría queda avalada por la presencia de eosinofilia periférica asociada a eosinofilia  tisular.2  Se señala que el tiempo de latencia para la hepatotoxicidad es impredecible ya que se han descrito casos de hepatitis fatal ocurrida después de 8 meses de tratamiento y otros después de tan solo 5 días. El daño hepático ocurre en los primeros 15 días en el 31% de los casos, entre 16 y 29 días en el 14% y luego de 30 días en el 37% de los reportes. En el 18 % de los casos no se describe relación de temporalidad.2
La hepatotoxicidad inducida por medicamentos es un problema de Salud Pública, el daño hepático inducido por medicamentos representa alrededor del 10 % de los casos de fallo hepático agudo a nivel mundial. Los fármacos han alcanzado el primer puesto como causa de fallo hepático fulminante tanto en Estados Unidos como en Europa.  Con respecto a la aprobación de su comercialización, nimesulida nunca fue aprobada en Estados Unidos de América, Reino Unido, Canadá, Australia y Nueva Zelanda, debido a la preocupación por su perfil de seguridad.  
Entre las agencias europeas de referencia que sí aprobaron su comercialización se encuentran España y Francia, pero ambas posteriormente suspendieron la misma. La medida regulatoria de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) fue una suspensión cautelar de la comercialización en 2002, porque su uso se asoció a un mayor riesgo, según frecuencia y gravedad, de inducir lesiones hepáticas en comparación con otros AINE. Se hizo hincapié en que estas reacciones fueron de tipo idiosincrásico, no ligadas a la dosis, y por tanto difícilmente predecibles. 
En 2011, el Comité Francés de fármaco-economía dio de baja a medicamentos que contenían en su formulación nimesulida de la lista de medicamentos aprobados para reembolso y uso institucional, con la intención de reducir el número de prescripciones. Esto generó que las compañías farmacéuticas suspendieran su venta en Francia a finales del 2013. 
Estudios observacionales documentan mayor riesgo de hepatotoxicidad de nimesulida con respecto a otros AINEs. Traversa y colaboradores (2003) realizaron un estudio de caso-control anidado en una cohorte, con el objetivo de comparar la incidencia de hepatotoxicidad aguda de nimesulida en relación a otros AINE. La cohorte incluyó 3 127 hepatopatías, de las cuales 819 usaron AINE y 176 casos de hepatopatías se atribuyeron al consumo de AINE. De los 176 casos, 47 correspondieron a hepatotoxicidad por este fármaco. En comparación con los otros AINE, en todas la hepatopatías la nimesulida presentó mayor tasa de riesgo ajustada por sexo y edad, OR 1.3 (IC 95% 0.7-2.3). 8 El resultado del estudio demostró que el riesgo de daño hepático grave fue casi dos veces mayor en pacientes tratados con nimesulida que en aquellos que utilizaban otros AINES: El Riesgo Relativo estimado ajustado por edad y sexo fue de 1.9 (IC 95% 1,1-3,8). 
Donati y colaboradores realizaron un estudio multicéntrico de casos y controles entre 2010 y 2014, cuyo objetivo fue estimar el riesgo de lesión hepática aguda con nimesulida y otros AINE en relación a controles. El riesgo de presentar una lesión hepática aguda fue mayor en el grupo de AINE que el grupo control (OR ajustada 1.69 IC 95% 1.21-2.37). Los pacientes que usaron nimesulida fueron 30 casos y 184 controles. El riesgo para nimesulida presentó un OR ajustado de 2.1 (IC 95%, 1.28-3.47) en relación a otros AINE, siendo este resultado estadísticamente significativo. 
En Francia, la Revue Prescrire publicó una revaluación del perfil de seguridad de nimesulida con base a los reportes de efectos adversos hepáticos brindados por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, por sus siglas en inglés), además de una exhaustiva revisión de la literatura y bases de datos europeas de farmacovigilancia. El análisis de los reportes de los 574 casos del CHMP mostró que las lesiones hepáticas (colestasis, ictericia, insuficiencia hepática, hepatitis e incluso la muerte por falla hepática) fueron superiores que para los COX 2. 
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA), luego de evaluar la seguridad hepática de nimesulida en 2007 a través del CHMP, determinó que la relación beneficio/riesgo continuaba siendo favorable, y mantuvo la comercialización de nimesulida, a pesar del retiro de circulación establecido por España y Finlandia. Se recomendó que su uso fuera restringido a no más de 15 días, que se removieran las presentaciones conteniendo más de 30 dosis, y se añadió como contraindicación en su prospecto a los pacientes con problemas hepáticos. 
Sin embargo, la asociación internacional de boletines de medicamentos (ISBD por sus siglas en inglés) estableció que la conclusión de la EMA fue imprecisa y limitada, pues admitió que la hepatotoxicidad asociada a nimesulida fue superior comparado con el resto de los AINE, y asumió que con las limitaciones citadas se podía utilizar sin preocupación por el riesgo. La ISDB consideró estas medidas ineficaces y juzgó inaceptable comercializar un fármaco con una relación beneficio/riesgo no favorable.  
En 2012 la EMA divulgó la conclusión de su revisión sobre la seguridad de nimesulida y determinó que, en comparación a otros AINE, se asoció a mayor riesgo de toxicidad hepática. Sin embargo, la relación beneficio/riesgo se ha mantenido positiva para esta agencia, y se mantuvo el uso para el dolor agudo y la dismenorrea, no así para osteoartritis. 

En otras agencias europeas como Finlandia se suspendió la comercialización de nimesulida, mientras que en Portugal e Italia su comercialización está limitada a no más de 7 o 15 días respectivamente, para el tratamiento del dolor agudo y en dismenorrea, con una dosis máxima diaria de 200mg, y siempre después de la valoración del médico en cada paciente concreto. , .
De la información obtenida a partir de las Agencias Reguladoras consideradas de referencia regional, entre las que se encuentran Cuba-CECMED, Argentina-ANMAT, Brasil-ANVISA, México-COFEPRIS y Colombia-INVIMA, en el 2017, se destaca que en Cuba nimesulida nunca fue registrada. En 2009, Argentina suspendió la comercialización de todas las especialidades médicas que contenían nimesulida, mientras que Brasil, México y Colombia, contraindicaron su uso en menores de 12 años y emitieron recomendaciones para su uso en la población adulta en los años 2005, 2012 y 2013, respectivamente. 2 
Con respecto a la información recogida de otras agencias latinoamericanas, se reporta que en Perú, Paraguay y Panamá nimesulida se retiró definitivamente del mercado en 2007, 2011 y 2015, respectivamente. , , . En Uruguay en 1997 se cambió la condición de venta a “medicamento bajo prescripción médica” y en 2003 se retiró el registro de presentaciones de 400 mg. En Chile, en 2004, se retiraron los registros de las presentaciones pediátricas y aquellas formulaciones con potencia superior a 100 mg. En el 2017 el fármaco se retiró totalmente del mercado.  En Venezuela, en 2005 y en Ecuador, en 2011 se retiraron las presentaciones para uso pediátrico. 2
En Latinoamérica se han presentado casos de problemas hepáticos asociados con nimesulida, algunos con resultados fatales. Los casos fueron obtenidos a partir de una revisión de la literatura, la Base de Datos VigiBase®  y los reportes recibidos en los diferentes centros de farmacovigilancia de los países latinoamericanos. Se registraron un total de 75 casos de hepatotoxicidad inducida por nimesulida, entre 1997 y 2016. De estos, diez resultaron en muerte del paciente; uno por hepatitis fulminante, tres por insuficiencia hepática fulminante, uno por lesión hepática grave (necrosis hepática), dos por falla hepática severa, uno por insuficiencia hepática aguda grave y dos por insuficiencia hepática grave por necrosis extensa y colestasis.
En Cuba, este medicamento no ha sido aprobado en el Cuadro Básico nacional debido a su relación beneficio-riesgo desfavorable ni cuenta con registro sanitario. El Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED), como autoridad reguladora nacional realiza el seguimiento de la relación beneficio – riesgo de los medicamentos para identificar aquellos con un perfil de seguridad desfavorable. 
En el caso de nimesulida existe una evidencia sólida sobre el riesgo de hepatotoxicidad, se conoce la característica idiosincrática de esta reacción y la posible aparición de reacciones anafilácticas con este medicamento, lo cual las hace impredecibles y no prevenibles. A pesar de que la nimesulida no se encuentra dentro del Cuadro Básico Nacional ni está registrada en el país, es importante que los profesionales sanitarios estén enterados de las medidas de retiro del mercado mundial y regional de este medicamento, debido a su perfil beneficio riesgo desfavorable. Se alerta a los profesionales sanitarios sobre la posible ocurrencia de estos efectos adversos y la necesidad de su reporte en caso de su detección.

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